HIV 제어에 중요한 바이러스 펩티드

MGH, MIT 및 하버드의 Ragon Institute의 연구자들은 바이러스가 기능하고 복제하는 능력에 결정적인 것으로 보이는 HIV의 단백질 구조에서 특정 아미노산을 확인하는 새로운 접근법을 사용했습니다. 그들은 또한 HIV 감염을 자연적으로 통제 할 수있는 개인의 면역계가 병원체를 죽이는 CD8 T 세포를 이용하여 이러한 아미노산을 표적으로한다는 것을 발견했다. . 이 보고서는 과학 의 5 월 3 일자에 나타나며 HIV 감염을 예방하고 억제하기 위해 광범위하게 보호되는 백신의 개발을 안내 할 수 있습니다.

DPhil의 Gaurav Gaiha 박사는 "우리의 연구 결과는 HIV의 성공적인 면역 조절의 주요 구성 요소를위한 추정 메커니즘을 제공하고 HLA 유전자의 특정 버전에서 HIV 제어를 분리하는 데 도움이된다"고 밝혔다. 과학 논문 의 공동 저자 인 Ragon Institute와 Massachusetts General Hospital (MGH) 위장병 유닛 . "이러한 발견은 HIV 및 다른 병원체에 대한 T 세포 기반 백신의 개발에 중요한 영향을 미칠 수 있다고 생각합니다."

25 년 동안 HIV에 감염된 소수의 사람들이 자연적으로 면역 시스템으로 바이러스를 억제 할 수있는 것으로 알려져 있으며, 기능이 우수한 CD8 T 세포 반응이 하나의 가능한 메커니즘으로 제안되었습니다. 2010 Ragon Institute 연구에 따르면 바이러스 펩타이드를 감염된 세포의 표면으로 운반하고 면역계에 제공하여 CD8 T 세포에 의한 파괴 세포를 나타내는 HLA-B 단백질의 특정 변이체가 HIV에서 흔하게 발견되었습니다. 점진적인 HIV 감염 환자에게는 해당되지 않습니다. 가장 일반적인 대조군-관련 변이체 인 HLA-B57에서 5 개의 아미노산이 바이러스 펩타이드를 잡고 디스플레이하는 단백질의 일부인 결합 포켓의 라이닝에서 발견되었다. 그러나 후속 연구에서 HLA-B57을 사용하지 않는 몇 가지 컨트롤러가 발견되었습니다.

현재 연구를 위해 Ragon 팀은 바이러스 기반 및 내부에서 복잡한 구조적 결합을 검사하는 새로운 접근법 인 구조 기반 네트워크 분석을 사용하여 바이러스 기능에 중요한 잔기 (펩타이드 내 특정 아미노산)를 확인했습니다. Broad Institute와 Massachusetts Eye and Ear의 공동 저자 인 엘리자베스 로신 (Elizabeth Rossin) 박사는 "모든 단백질은 아미노산 사이의 일련의 결합을 통해 궁극적 인 3 차원 구조로 접 힙니다. 이를 통해 우리는 잘 정의 된 수학 영역 인 네트워크 이론이라는 접근 방식을 사용하여 네트워크의 전체 구조와 개별 부분에 대해 다양한 질문을 할 수 있습니다 "

HIV를 구성하는 15 개의 단백질 중 12 개의 구조에 대해 Protein Data Bank에서 얻은 정보에 네트워크 분석을 적용하여 연구자들은 각 아미노산에 대한 네트워크 점수를 계산할 수 있었으며 다른 아미노산과의 결합의 수와 상대적인 중요성을 반영했습니다 단백질에서. 고도로 네트워크화 된 아미노산은 환자로부터 수 천개의 바이러스 서열에서 돌연변이 될 가능성이 적어, 고도로 네트워크화 된 잔기가 바이러스 기능에 중요하다는 것을 암시한다.

그 의미를 테스트하기 위해, 연구자들은 네트워크 점수가 높고 낮은 아미노산으로 돌연변이를 조작했으며, 고도로 네트워크화 된 잔기를 돌연변이 시키면 HIV가 세포를 감염시키고 복제하는 능력이 실질적으로 손상되는 것을 발견했습니다. 대조적으로, 낮은 네트워크 점수를 갖는 돌연변이 아미노산은 바이러스 감염성에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았다. 바이러스의 단백질 껍질 형성에 중요한 Gag p24 단백질은 가장 높은 빈도의 네트워크 아미노산을 가졌으며 이는 다른 HIV 단백질보다 돌연변이의 영향과 T 세포 반응에 더 민감하다는 이전 연구를 뒷받침합니다 표적 Gag p24는 더 낮은 바이러스 수준과 관련이 있었다.

이 팀은 또한 보호 및 위험 관련 HLA 변형에 대한 네트워크 점수를 산출했으며 HLA-B57과 같은 보호 형태는 일반적으로 네트워크화 된 바이러스 펩타이드를 제공하는 반면, 위험 증가 버전은 네트워크화 된 펩타이드가 더 가능성이 낮다는 것을 발견했습니다. 이 발견은 면역계에 고도로 네트워크화 된 바이러스 펩티드를 제시 할 수있는 HLA-B57의 더 큰 가능성은 바이러스 기능에보다 중요한 서열을 표적으로하는 CD8 T 세포 반응을 유도 할 수 있음을 시사한다.

이러한 연구 결과와 자연 HIV 제어 사이의 관계를 조사하기 위해 연구팀은 컨트롤러 그룹의 CD8 T 세포 반응을 중간 바이러스로드를 가진 개인과 감염이 진행된 사람들의 CD8 T 세포 반응을 비교했다. CD8 T 세포의 증식은 제어기에서 가장 높았을뿐만 아니라, T 세포 반응은 또한 고도로 네트워크화 된 아미노산에 대한 것이며, 이는 비 제어기에 의해 약하게 표적화되었다. 고도로 네트워크화 된 펩티드의 CD8 T 세포 표적화는 또한 보호 형태의 HLA를 갖지 않는 제어기에서 관찰되었으며, 이는 이러한 바이러스 성 펩티드에 대해 T 세포 방어를 장착하는 능력이 개체의 유전 된 HLA 변이체보다 더 중요 할 수 있음을 나타낸다.

"이 연구는 HIV 컨트롤러가 바이러스의 복제 능력에 막대한 영향을 미치지 않으면 서 돌연변이 될 수없는 중요한 펩티드에 대한 고 기능성 CD8 T 세포 반응으로 바이러스를 검사 할 수 있음을 암시하며 CD8 T에 의한 감염된 세포의 지속적인 사멸을 허용합니다 하버드 의과 대학 (HMS)의 의학 강사 Gaiha는 말합니다. "우리는 이미 전 세계 인구에 공통적 인 HLA 버전으로 제공되는 고도로 네트워크화 된 펩타이드를 통합하여 이러한 연구 결과를 기반으로 한 백신 개발에 착수했습니다."

-요약-

연구자들이 새로운 접근법을 이용해서 HIV의 기능 및 복제 능력에 중요한 것으로 보이는 단백질 구조에서 특정한 아미노산을 확인했다. 그들은 또한 자연적으로 HIV 감염을 제어할 수 있는 사람들의 면역계가 병원균을 죽이는 CD8 T세포를 가지고 이들 아미노산을 표적으로 한다는 것을 알아냈다. 이것은 이전에 HIV 제어와 연관되었던 HLA-B 단백질의 변종을 가지지 않았지만, HIV가 억제된 사람들에서도 나타났다.

HLA-B 단백질은 바이러스 펩티드를 감염된 세포의 표면으로 나르고 면역계에 제시해서, CD8 T 세포가 그 세포를 파괴하게 한다. 제어와 연관된 가장 흔한 변종인 HLA-B57에서 다섯 개 아미노산은 그 단백질이 바이러스 펩티드를 잡아서 내보이는 부분인 결합 주머니 안쪽에서 발견된다.

이번 연구에서 연구자들은 구조-기반 네트워크 분석(structure-based network analysis)을 이용해서 바이러스 기능에 중요한 아미노산들을 확인했다. 네트워크가 더 많은 아미노산일수록 환자들에서 얻은 수천 가지의 바이러스 서열에서 돌연변이를 일으키는 경우가 적어서, 이것들이 바이러스 기능에 중요하다는 것을 나타냈다. 그들이 네트워크가 많은 잔기들의 돌연변이를 일으켰을 때, HIV가 세포를 감염시키고 복제하는 능력이 크게 나빠졌다.

HLA-B57과 같이 보호성 HLA 변종은 공통적으로 네트워크가 높은 펩티드를 제시하는데, 다른 변종들은 네트워크가 적은 펩티드를 제시하는 경우가 많았다. HLA-B57가 면역계에 네트워크가 많은 펩티드를 제시하면, 바이러스의 기능에 더 중요한 펩티드 서열을 표적으로 하는 CD8 T 세포 반응을 유도할 수 있을 것이다.

이 발견은 HIV에 대한 성공적인 면역 제어의 중요한 부분이 될 것으로 추정되는 기전을 제공하고 HLA유전자의 특정한 버전과 HIV 통제를 분리하는 것을 도와서, 보다 광범위하게 적용할 수 있다.

이 발견은 T-세포를 기반으로 하는 HIV 백신의 개발을 위해서 중요한 의미를 가질 것이다.