딥러닝(deep learning), 세포가 분열을 조절하는 방식

Maria Cuitino 박사와 동료들은 다세포 유기체의 발달과 정상적인 유지 관리 과정에서 세포 분열 이 어떻게 통제 되는지에 대한 오랫동안 의문의 여지가없는 문제를 해결하면서 동물 모델을 사용하고 딥 러닝 도구를 적용하여 단백질 수준 을 측정 하고 이전에는 할 수 없었던 세포 기전을 노출했습니다 세포 배양 시스템에 의해 추정된다 . 이 발견은 암으로의 초기 진행의 핵심 단계 인 통제되지 않은 세포 분열과 관련된 가능한 초기 사건을 식별하기 시작합니다.

과거의 연구에 따르면 어떤 분자가 세포 를 분열 시키거나 분열시키지 않는지 밝혀 졌지만 이것은 많은 과학적 격차를 남겼습니다. 몸은 복잡한 장기를 형성하기 위해 함께 모이는 여러 가지 유형의 세포로 구성되어 있기 때문에 한 번에 몸 전체를 연구하는 것은 매우 복잡 할 수 있지만 매우 흥미롭고 드러날 수 있다고 Hollings Cancer 박사 Gustavo Leone 박사는 말합니다. 연구에 대한 센터 책임자와 해당 저자.

시험 관내 세포 배양 시스템 에서 개별 세포 를 관찰 한 이전의 연구는 세포 내부에서 진행되는 생물학에 대한 기본적인 답변을 제공했지만 모든 세포가 함께 작용하여 기관을 형성 할 때 발생하는 상호 작용을 놓쳤다. Leone과 그의 연구 결과는 세포 배양 시스템에서 파생 된 이전 지식의 80 % 이상을 확인하고 답변이 필요한 새로운 중요한 질문을 해결했습니다.

"세포 분열을위한 언제, 어디서"온 / 오프 "스위치가 발현되는지 알지 못하는 것은 캔버스가없는 페인트를 사용하는 것과 같습니다. 이제 우리는이 단백질이 신체의 세포 내에서 어떻게 작용하는지에 대한 캔버스와 세포 상황을 가지고 있습니다." 말한다.

5 년간의 프로젝트는 "언제"및 "where"로 전사 인자 단백질의 중요한 패밀리 (E2F family)가 포유 동물 세포에서 발현된다. 포유 동물은 활성화 (온) 또는 억압 (오프) 기능을 갖는 적어도 9 개의 상이한 E2F 전사 인자를 갖는다. 세포 내의 모든 단위는 기능하는 기관을 만들기 위해 제대로 작동해야합니다. "우리의 DNA는 세포의 기능적 단위 인 다중 단백질을 만드는 코드를 제공합니다. 전사는 DNA에서 단백질을 만드는 최초의 생물학적 과정이며, 전사 인자는이 과정의 온 / 오프 스위치입니다"라고 Leone은 설명합니다.

암은 세포가 통제되지 않은 방식으로 증식 할 때 발생하는 가장 흔한 질병 중 하나입니다. 전사 인자 인 켜기 및 끄기 스위치를 이해하는 것은 암과 같은 질병 과정을 이해하는 데 필수적입니다.

배양 된 세포 (또는 시험관 내)에서 세포 분열 조절을 연구하는 대신, 전체 유기체 접근법을 사용했습니다. 이 연구에서 두 가지 주요 발견이 이루어졌습니다. 이 연구에서 가장 놀라운 발견은 동일한 E2F 단백질 계열이 우리 몸의 모든 세포 유형과 기관에서 유사하게 작동하는 두 개의 모듈로 구성되어 있다는 것입니다. "따라서 우리 몸에 존재하는 다양한 세포 유형에 관계없이 세포 분열을 제어하기 위해 보편적 인 메커니즘이 진화 한 것으로 보인다"고 그는 말했다.

두 번째 발견은 복잡한 조직의 단백질 분석에서 이러한 수준의 정밀도를 가능하게하는 도구의 개발이었습니다. 이 연구에서 개발 된 인공 도구에 중요한 것은 Hollings Cancer Center 연구원 인 Thierry Pecot, Ph.D.입니다. 페 코트는“모든 세포에서 드문 경우 전사 인자의 존재를 탐지하고이를 정량화 할 수있는 도구를 개발하는 것은 임상 적으로나 생물학적으로 관련이있다”고 말했다.

Leone 연구소는 인공 지능 의 힘을 활용하여 마우스 조직의 수많은 세포에서 전사 인자를 정량화했습니다. 딥 러닝 기반 도구는 이전에 의료 영상에 사용되었지만 조직 / 기관 내의 미세한 이미지에서 개별 세포를 인식 할 수있을만큼 발전하지 못했습니다. 실험실에서 사용하는 기술은 자율 주행 자동차가 거리에서 물체를 인식하고 개별 세포를 식별하는 방법과 유사합니다.

특정 생물학적 발견의 정확한 임상 적 관련성은 수십 년 동안 명확하지 않습니다. 현재이 그룹의 다른 논문과 새로운 데이터는 암에서 E2F의 역할에 대한 힌트를 보여줍니다. Leone 연구소는 3 개의 전사 인자 (E2F3A, E2F8, E2F4)가 함께 작동하여 세포 분열을 제어하고 다른 2 개는 결합하여 세포 분열을 중지한다는 사실을 밝혀 냈습니다. 이러한 발견은 이러한 복잡한 메커니즘을 이해하기위한 추가 연구를위한 강력한 토대를 제공합니다.

이 국립 보건원 (National Institutes of Health-funded) 연구는 아르헨티나, 프랑스, ​​중국 출신의 주요 저자와 함께 광범위한 훈련과 전문 지식을 갖춘 국제 연구팀이 주도했으며, 이로 인해 광범위한 사고 과정과 결정이 가능 해졌다. "단단하고 우아한 연구는 더 많은 의문을 불러 일으키며, 포유 동물 E2F 전사 인자에 대한이 포괄적 인 심층 연구에서 확실히 사실입니다 ."

이 연구는 향후 연구에 중요한 질문을 촉발한다고 Leone은 말합니다. "우리는 세포 분열을위한 온 / 오프 스위치 모듈이 온전한 유기체로 표현되는 시점과 장소를 발견했습니다." 그러나 왜 여러 개의 ON 및 OFF 스위치가 있는지, 그리고 이러한 스위치에 중복 역할이 있는지는 알 수 없습니다. "

-요약-

최근 사우스 캐롤라이나 대학(University of South Carolina)소속 홀링스암센터(Hollings Cancer Center)연구팀은 조직(tissue) 이미지와 인공지능을 결합하여 세포 분열주기가 어떻게 조절되는지에 대한 연구를 수행했다. 동 연구는 Cell Reports지 2019년 5월호에 게재되었다. 프랑스, 중국 출신의 연구원을 포함한 Maria Cuitino 박사 연구팀은 다세포 생명체의 발달 및 유지 단계에서 어떻게 세포분열이 조절되는 지에 대해 오랫동안 연구해왔다. 연구팀은 동물 모델과 딥러닝(deep learning) 응용 툴을 활용하여 단백질 수준을 측정하고 세포 메커니즘을 밝혀내는 실험을 수행했다. 연구팀은 이를 통해 컨트롤 되지 않는 세포 분열과 연관된 잠재적인 초기 사건을 확인할 수 있었으며, 이는 암의 초기 발병단계를 발견해내는 데 핵심적인 열쇠라고 볼 수 있다.

기존 연구는 어떤 분자가 세포를 직접적으로 분열시키거나 분열시키지 않는 지에 대해 밝혀내는 데는 성공했지만 여전히 많은 과학적 결함이 남아있었다. 홀링스암센터장인 Gustavo Leone박사는 신체는 복잡한 장기를 형성하기 위해 여러 종류의 세포로 구성되어 있기 때문에 신체 전신을 한번에 연구하는 것은 매우 복잡한 과정이지만 흥미로운 일이기도 하다”고 설명했다.

시험 관내 세포 배양 시스템에서 개별 세포를 관찰하는 형태로 이루어진 기존 연구는 세포 내부에서 진행되는 메커니즘에서 대한 기본적인 해답을 제공하기는 했으나, 모든 세포가 장기기관을 형성하기 위해 동시에 활동할 때 발생하는 상호작용에 대한 관찰이 불가능했다. 그러나 이번 연구는 기존 세포 배양 시스템 연구에서 얻은 지식의 80% 이상을 직접적으로 확인했을 뿐만 아니라 또 다른 새로운 질문을 이끌어 내는 역할을 했다. Leone 박사는 “세포 분열을 위한 스위치가 언제 어디에서 켜지고 꺼지는 지에 대한 해답이 없다면 캔버스 없이 그림을 그리는 것처럼 불충분한 이해를 동반한다. 그러나 이번 연구를 통해 우리는 캔버스로 표현되는 세포의 컨텍스트(Context)에 대한 이해를 얻을 수 있게 되었으며 이는 단백질이 신체의 세포 내에서 어떻게 작용하는 지에 대한 해답을 제시해준다”고 설명했다.

연구팀은 전사인자단백질(transcription factor protein, E2F family)이 동물 세포에서 발현되는 시기와 장소를 조사했다. 포유류는 활성화 또는 비활성화 기능을 가진 9개 이상의 각기 다른 E2F 전사인자를 가지고 있다. 장기기관을 만들기 위해서는 이와 같은 전사인자들이 모두 올바르게 작동해야 한다. 연구팀에 따르면, DNA는 세포의 기능적 단위인 다중 단백질을 만드는 코드를 제공한다. 전사는 DNA로부터 단백질을 만드는 최초의 생물학적 과정이며, 전사인자는 이 과정을 가능하게 하는 활성화/비활성화 스위치라고 볼 수 있다.

암은 세포가 통제되지 않은 방식으로 증식할 때 발생하는 가장 흔한 질병 중 하나다. 연구팀은 암과 같은 질병의 발병과정을 이해하려면 활성화/비활성화 스위치와 같은 전사인자 요소를 이해하는 것이 필수적이라고 덧붙였다. 동 연구는 향후 연구로 이어질 수 있는 중요한 질문을 제기한다. 연구팀은 이번 연구가 세포 분화를 위한 활성화/비활성화 스위치 모듈이 언제 어디서 발현되는 지에 대해 밝혀내는 데 성공했으나 왜 이러한 스위치가 활성화되거나 비활성화 되는지, 스위치 간의 중복적인 역할이 있는 지에 대해서는 여전히 추가적인 연구가 필요한 실정이라고 설명했다.