파킨슨병에서 세포사 경로 확인

존스 홉킨스 연구진은 생쥐에서 수행 된 실험에서 파킨슨 병과 관련된 물리적, 지적 퇴행을 초래하는 일련의 세포 사멸 사건을 확인했다고보고했다.

이번 연구는 파킨슨 병의 지표 인 신경 세포 분해의 주요 동인으로서, 고대 그리스인의 죽음 인 타나토스 (Tanatos)라는 세포 사망을 향한 특화된 "프로그램 화 된"경로 인 파 나나 토스에 초점을 맞추 었다고 밝혔다. 이는 아 pop 토 시스 (성장 및 발달의 정상적인 부분) 및 괴사 (일반적으로 질병 또는 부상으로 인한 세포 사멸)와 같은 다른 알려진 형태의 프로그램 된 세포 사멸과 구별된다. 파킨슨 병에서 파르 타나토스의 첫 단계는 뇌 뉴런에 잘못 접힌 단백질이 축적되는 것입니다. 알파 시누 클레인으로 알려진 이들 단백질은 오랫동안 파킨슨 병 진행과 관련이 있었지만, 이들이 뇌 세포에 어떻게 영향을 미치는지 불분명했습니다.

세포 공학 연구소의 디렉터이자 신경 과학 교수 인 테드 도슨 (Ted Dawson) 박사는“이 질병에서 세포가 어떻게 죽는 지 아래로 내려 가면 언젠가 파킨슨 병을 치료하고 치료할 수있을 것이라는 희망이 커진다”고 말했다. 존스 홉킨스 의과 대학.

파킨슨 세포의 세포 사멸로가는 "길"에 대해 더 알아보기 위해 연구팀은 실험실에서 자란 마우스 뇌 세포를 사전 형성된 알파 시누 클레인 덩어리로 처리하고 14 일 동안 반응을 관찰했다. 뇌 세포가 죽기 시작하면서 연구원들은 파르 타나토스를 통한 세포 사멸의 관문 인 PARP1이라는 단백질을 "켜는"것을 관찰했다.

그런 다음 PARP1을 차단하여 특정 사망으로부터 세포를 구할 수 있는지 테스트했습니다. 추가 실험에서 연구원들은 다시 건강한 쥐 뇌 세포에 알파 시누 클레인 덩어리를 추가 한 다음 PARP1의 기능을 차단하는 3 가지 약물 중 하나를 사용하여 세포를 치료했습니다 : veliparib (ABT-888), rucaparib (AG-014699) 또는 talazoparib (BMN 673) ), 유방암과 난소 암을 치료하기 위해 종양 전문의가 현재 사용하는 모든 것. 연구원들은 이러한 약물로 치료 된 세포가 14 일에 사망으로부터 보호되었다는 것을 발견했습니다.

살아있는 포유류에서이 원리를 시험하기 위해 연구팀은 PARP 유전자가 부족하도록 유전자 조작 된 쥐와 쥐의 뇌에 알파 시누 클레인 덩어리를 주입했다. 연구진은 생쥐의 파지력과 치료 후 3 개월 동안 수직 극을 내려갈 수있는 능력의 시험에서 볼 수 있듯이 정상적인 생쥐가 근육 약화, 조정 상실 및 움직임 감소를 나타 내기 시작했다는 것을 발견했습니다. 그러나, PARP가없는 마우스 및 PARP 차단제로 처리 된 정상 마우스는 모두 감소하지 않았다.

"파르 타나토스 경로에서이 중요한 단계를 막아 세포를 죽음으로부터 보호 한 것은 파킨슨 병이이 메커니즘을 통해 세포를 죽인다는 증거"라고 연구소의 박사후 연구원이자 박사후 연구원으로 말했다. 존스 홉킨스 대학교 의과 대학에서 세포 공학을 전공했습니다.

과거 연구에 따르면 PARP는 뉴런이 PAR이라는 당을 만들어 알파 시누 클레인에 결합하고 알파 시누 클레인 단백질이 함께 응집되는 속도를 증가시킵니다. Kam은 파킨슨 세포에서 관찰 한 PARP1의 증가가 비슷한 효과를 일으킬 수 있을지 궁금했다.

이 가설을 테스트하기 위해 연구진은 미리 형성된 알파 시누 클레인 덩어리와 함께 PAR을 실험실에서 성장한 마우스 뇌 세포에 추가했습니다. 그들은 PAR과 알파 시누 클레인의 조합이 알파 시누 클레인 덩어리의 다른 더 신경 독성 균주를 형성한다는 것을 발견했다. 이 조합으로 처리 된 세포는 알파 시누 클레인 단독을 투여받은 세포보다 25 배 더 빨리 죽었다.

이 관찰을 검증하기 위해 연구팀은 일반 마우스에서 실험을 반복했습니다. 연구자들은 미리 형성된 알파 시누 클레인 덩어리 또는 더 독성이 강한 PAR / 알파 시누 클레인 조합을 마우스의 뇌에 투여하고 6 개월 동안 다시 관찰했다. 알파 시누 클레인 덩어리 만받은 생쥐는 치료 6 개월 후 변성의 징후를 보이기 시작했다. 그러나, 병용 치료를받은 마우스는 3 배 빠른 속도로 퇴화를 경험하였고, 단지 3 개월에 상당한 퇴화를 나타냈다.

"PAR / 알파 시누 클레인 조합은 뉴런을 죽이는 데 더 빠를뿐만 아니라 더 강력한 독소"라고 Kam은 말합니다.

이 메커니즘이 인간 파킨슨 병에서 작용할 수 있는지를 측정하기 위해 연구진은 다양한 단계의 파킨슨 병 환자 21 명으로부터 뇌척수액과 33 명의 건강한 사람의 체액 샘플을 수집했습니다. 그런 다음 팀은 각 샘플에서 PAR의 양을 측정했습니다. 그들이 발견 한 것은 파킨슨 병 환자의 샘플에서 약 2 배의 PAR 양이 있다는 것입니다.

"또한, 우리 샘플 중 4 개 중 하나가 PAR 농도와 질병의 진행 사이에 상관 관계를 보여 주었다"고 Kam은 말합니다.

연구진은 연구 결과를 인간에게 적용하기 전에 훨씬 더 많은 연구가 필요하다고 강조했지만, 추가 실험이 결과를 뒷받침 할 경우 현재 PARP를 대상으로하는 약물을 생산하는 제약 회사와의 임상 시험을 통해 이러한 약물은 인간의 파킨슨 병을 늦추거나 멈추게합니다.

Valina Dawson 박사는“PARP 억제제가 마우스에서와 같이 인간 파킨슨 병 환자에서 효과가 있다면 파킨슨 병에 의해 이미 영향을받은 세포를 보호 할 수있을뿐만 아니라 이러한 유해 단백질이 새로운 세포로 전달되는 속도를 늦출 수있다”고 말했다. 존스 홉킨스 의과 대학의 신경과 교수

Parkinson 's Foundation에 따르면 파킨슨 병은 미국의 약 1 백만 명이 영향을받는 신경계의 진행성 장애입니다. 초기 증상에는 떨림, 수면 장애, 변비 및 이동 또는 보행 장애가 있으며, 이는 결국 운동 기능 상실 및 말하기 능력 및 치매와 같은 더 심각한 증상을 유발합니다. 대부분의 사람들은 60 대에서 증상을 보이기 시작하지만 2 세 미만의 환자에서 사례가보고되었습니다.

-요약-

쥐에서 수행한 실험에서, 연구자들이 파킨슨병과 연관된 신체적, 지능적 퇴화로 이어지는 일련의 세포사 이벤트를 확인했다고 보고했다.

그 연구는 파킨슨병의 표지인 신경 세포 악화의 주요 동인으로서, 특수한 “프로그램화된” 세포사 경로인 Parthanatos에 집중했다. 이것은 고대 그리스 죽음의 화신인 Thanatos의 이름을 딴 것으로, apoptosis(성장과 발달의 정상적인 부분)과 necroptosis(질병이나 부상에 의한 일반적인 세포사)와 같은 다른 알려진 형태의 프로그램화된 세포사와는 구분된다. 파킨슨병에서 parthanatos의 첫 단계는 뇌 신경세포에 잘못 접힌 단백질들의 축적이다. 알파 시누클레인(alpha synuclein)이라고 알려진 이들 단백질은 오랫동안 파킨슨병의 진행과 연관되어 왔지만, 구체적으로 어떻게 뇌 세포에 영향을 주는지는 명확하지 않았다.

파킨슨병의 세포가 어떤 경로로 죽는지에 대해서 더 알아내기 위해서, 연구자들이 실험실에서 키운 쥐의 뇌 세포를 미리 형성된 알파 시누클레인 덩어리로 처리하고 14일에 걸쳐서 그 반응을 관찰했다. 뇌 세포들이 죽기 시작했을 때, 그들은 Parthanatos를 통한 세포사의 관문인 PARP1이라고 불리는 단백질이 “켜지는” 것을 관찰했다.

그 다음에 그 연구자들은 PARP1의 기능을 억제하는 약물로 처리했을 때, 알파 시누클레인 덩어리로 처리한 세포들을 14일 동안 보호할 수 있었다.

살아있는 쥐에서 실험했을 때, 뇌에 알파 시누클레인 덩어리를 주입한 쥐가 근육 약화, 조정 능력 상실, 운동 감소를 보인 반면에, PARP 유전자가 없도록 조작된 쥐와 PARP 억제제로 처리한 쥐는 그러한 쇠퇴를 보이지 않았다.

Parthanatos 경로에서 이 중요한 단계를 억제하는 것이 그 세포들을 세포사로부터 보호했다는 것은 파킨슨병이 이 기전을 통해서 세포를 죽인다는 증거가 될 수 있다.

이전 연구에 따르면, PARP가 신경세포가 PAR라고 불리는 당을 만들고, 이것이 알파 시누클레인에 결합해서 알파 시누클레인 단백질이 서로 뭉치는 속도를 늘린다.

연구자들이 미리 형성된 알파 시누클레인 덩어리와 함께 PAR을 실험실에서 키운 쥐의 뇌 세포에 추가했을 때, PAR과 알파 시누클레인 조합이 다른, 신경독성이 더 큰 알파 시누클레인 덩어리를 형성했다.

미리 형성된 알파 시누클레인 덩어리만을 주입받은 쥐들은 6개월 후에 퇴화의 신호를 보이기 시작한 반면에, 더 독성이 큰 PAR/알파 시누클레인 조합을 뇌에 주입받은 쥐들은 두 배 더 빠르게 퇴화를 겪었다.

사람의 경우, 건강한 사람에 비해서 파킨슨 병 환자들의 뇌척수액 표본들에서 거의 두 배 더 많은 PAR이 발견되었다.

이 발견을 인간에게 적용하기까지 많은 연구가 필요할 것이다.  PARP 억제제가 인간 파킨슨병 환자에서도 효과가 있다면, 파킨슨병에 의해서 이미 영향을 받은 세포들을 보호할 수 있을 뿐만 아니라, 또한 이 해로운 단백질이 새로운 세포로 이동하는 것을 늦출 수도 있을 것이다.

이 연구는 파킨슨병 진행을 방해할 수 있는 새로운 약물 표적을 제시하고 있다.