헌팅턴병에서 우울증상의 원인

신경 퇴행성 병리학 인 헌팅턴병 환자의 약 40 %는 질병의 전형적인 운동 증상이 나타나기 전에 초기 단계에서도 우울증 증상을 나타냅니다. 바르셀로나 대학의 전문가 Sílvia Ginés, Verónica에 따르면 Cdk5 키나아제 (여러 세포 신호 경로의 필수 효소)의 기능 변경은 헌팅턴병에서 우울한 행동의 생리적 병리를 설명 할 수 있다고 전했다. 의학 및 보건 과학부 및 UB의 신경 과학 연구소 (UBNeuro)의 Brito, Albert Giralt 및 Jordi Alberch가 참여했습니다.

Biological Psychiatry 저널에 발표 된이 새로운 연구 는 헌팅턴병 환자의 우울증을 치료하기위한 특정 분자 경로의 모델링을 기반으로 한 미래의 약리학 적 전략의 설계에 대해 설명합니다.

Cdk5 키나아제 : 시냅스 가소성 및 기억에 필수적인 단백질

Silvia Ginés 강사가 이끄는이 연구는 신경 기능의 필수 효소 인 Cdk5 키나제의 기능에 중점을두고 있습니다. 특히,이 키나제는 신경계의 생리학에 필수적인 NMDA 수용체 패밀리의 발현, 분포 및 국소화 및 시냅스 소성 및 학습 및 기억 과정의 모델링에서 중요하다.

헌팅턴병과 관련하여, Cdk5 키나제는 연구팀의 이전 연구에 따르면 이러한 수용체의 발현과 기능성을 변화시킬 수 있기 때문에인지 기능 장애의 평가에 복잡한 관여를하고있다.

인식에서 Cdk5의 역할은 이미 알려져 있지만 우울증에 대한 잠재적 참여에 대해서는 잘 알려져 있지 않습니다. "따라서 우리는 Cdk5 키나아제의 변경이 헌팅턴의 우울한 표현형의 주요 원인이 될 수 있는지 여부를 고려했다"고 신경 병리학 적 장애의 치료 그룹 (UB-IDIBAPS)의 연구 그룹의 멤버 인 Ginés는 말합니다.

헌팅턴병 환자의 우울증과 싸우는 새로운 분자 경로

이 연구의 결과는 질병이있는 쥐 모델에서 Cdk5가 불안과 우울증 과정과 관련된 두 개의 뇌 영역 인 핵 축적과 전전두엽 피질에서 더 높은 활동을 보여줍니다. 그러나 IDDBAPS의 회원이자 신경 퇴행성 질환의 생체 의학 연구 센터 (CIBERNED) 인 Sílvia Ginés는“Cdk5의 이러한 변화가 이러한 우울한 과정에 어떤 영향을 줄 수 있는지 알아내는 것이 었습니다.

이러한 맥락에서 전문가들은 Cdk5 키나제의 기능 감소가 헌팅턴병의 우울증 치료에 치료 적 이점을 가질 수 있는지 평가하고자했다. 뮤린 모델에서, 우울증 표현형은 이전에 전형적인인지 및 운동 증상의 발현, 즉 뉴런 퇴화 전에 나타냈다.

새로운 연구의 결론은 Cdk5 키나제의 과기 능이 특히 핵 축적 뇌 영역에서 DARPP-32 / β-adducin의 신호 경로를 변화 시킨다는 것을 보여준다. 이 경로는 수지상 척추 세포 골격의 도파민 성 신호 전달 및 안정성에서 현저한 기능을 가지므로 이들 화합물의 손실을 유도 할 수있다.

저자에 따르면 헌팅턴병의 우울한 행동과 관련된 분자 경로는 전형적인 주요 우울증과 다를 수 있습니다. 이것은 왜 세로토닌 또는 모노 아민의 수집가 인 기존의 항우울제 치료가 헌팅턴병 환자들에게 영향을 미치지 않거나 심지어 운동 증상을 악화시킬 수 있는지 설명해줍니다.

Cdk5 억제제가 우울한 표현형이 나타나지 않게합니까? Cdk5 키나제는 여러 세포 과정에 참여하기 때문에 직접 치료 대상으로 사용하는 것은 유용하지 않습니다. "이 효소가 활성화되어있는 다른 생리 경로에서 원치 않는 영향을 피할 필요가 있으며, 이는 Cdk5 키나제가 작용하는 분자를 비 기능적 방식으로 우울과 같은 표현형을 만드는 것을 정의해야합니다." 기네스.

우울한 증상과인지 장애 : 새로운 연구 관점

헌팅턴병 모델에서 우울한 표현형의 기원은 지금까지 도파민 성 및 세로토닌 성 시스템, 해마의 신경 발생 과정 및 뇌 유래 신경 영양 인자에 영향을 미치는 분자 메커니즘의 변화와 관련이 있었다. Biological Psychiatry 저널에 실린 새로운 연구 는 단백질 DARPP-32를 변경하는 Cdk5 키나제 능력에 중점을두고이 연구를 예방 적 관점에서, 즉인지 퇴화의 이전 단계로 취급한다.

실비아 기네스 (Sílvia Ginés)는“현재의 목표 중 하나는이 전략이 증상이 나온 후에도 유효한지 분석 한 다음 유익한 효과가 얼마나 오래 지속되는지 확인하는 것입니다. 증상은인지 장애의 출현에 영향을 미칩니다. 왜냐하면 후자는 가볍거나 느리거나 전혀 나타나지 않기 때문입니다. "

Cdk5 키나아제의 변화가 우울증의 상반된 영향과 함께 뉴런 하위 집단 중 하나에 영향을 미치는지 여부를 알아내는 것은 Cdk5의 변경된 기능에 의해 영향을받는 주요 뇌 영역 인 핵 축적을 통합하는 것이 연구팀에게 또 다른 도전이 될 것이다.

-요약-

여러 세포 신호전달 경로들에 필수적인 효소인 Cdk5 키나아제(Cdk5 kinase)의 변화된 기능이 헌팅턴병(Huntington’s disease)에서 우울증 유사 거동의 병태생리학을 설명할 수 있을 것이다.

신경퇴행성 질환인 헌팅턴병 환자의 약 40퍼센트는 그 질병의 전형적인 운동 증상이 나타나기 전인 초기 단계에서도 우울 증상을 보인다.

새 연구가 헌팅턴병 환자에서 우울증을 치료하기 위해 특정한 분자 경로들의 모델링을 기반으로 하는 약물학적 전략을 고안하는데 새로운 정보를 준다.  그 연구는 뉴런 기능에서 필수적인 효소인 Cdk5 키나아제의 기능에 집중했다. 특히, 이 키나아제는 신경계의 생리학에서 필수적인 NMDA 수용체군의 표현, 분포 및 국부화와, 학습 및 기억 과정, 신경접합부 가소성의 모형화에서 중요하다.

헌팅턴병에 관해서, Cdk5 키나아제는 이 수용체들의 표현과 기능을 바꿀 수 있기 때문에, 인지 장애와 연관되어 왔다.

인지에서 Cdk5의 역할은 이미 알려져 있지만, 우울증에서 잠재적인 역할에 대해서는 알려진 것이 별로 없다.

이 연구는 그 질병을 가진 쥐 모델에서 Cdk5는 불안과 우울 과정과 연관된 두 곳의 뇌 영역—측좌핵과 전전두엽 피질—에서 더 높은 활성을 보인다.

그 연구는 Cdk5 키아나제의 기능항진이 특히 측좌핵 뇌 영역에서 DARPP-32/β-adducin의 신호전달 경로를 바꾼다는 결론을 내렸다. 이 경로는 수상돌기 척추 세포 골격의 안정성과 도파민 신호전달에서 유명한 기능을 가지고 있어서 이 화합물의 손실을 유도할 수 있다.

그 연구자들에 따르면, 헌팅턴병에서 우울증 유사 거동과 연관된 분자 경로는 전형적인 주우울증과 다를 수 있다. 이것은 세로토닌(serotonin)과 모노아민(monoamine)을 모으는, 전통적인 항우울제가 헌팅턴병 환자에서의 운동 증상에 효과가 거의 없거나 심지어 악화시킬 수 있는 이유를 설명해줄 것이다.