파킨슨병의 잠재적인 진단 및 치료

스탠포드 의과 대학의 연구자들은 파킨슨 병 환자와이 병에 걸릴 위험이 높은 환자들 사이에서 거의 보편적 인 분자 결함을 지적했다.

발견은 증상이 나타나기 시작하기 전에 초기 단계의 신경 퇴행성 장애를 감지하는 방법을 제공 할 수 있습니다. 그리고 그것은 질병의 진행을 중단시킬 가능성을 지적합니다. 이 결함은 파킨슨 병 환자에게만 나타나는 것으로 보입니다.

신경 외과 부교수 인 Xinnan Wang 박사는“우리는 의사들이 파킨슨 병을 정확하고 조기에 임상 적으로 실제적으로 진단 할 수있는 분자 마커를 발견했다. "이 마커는 약물 후보가 결함을 극복하고 질병의 진행을 정지시키는 능력을 평가하는 데 사용될 수 있습니다."

과학자들은 또한 파킨슨 환자에게서 채취 한 세포의 결함을 역전시키는 것으로 보이는 화합물을 확인했다. 질병의 동물 모델에서, 화합물은 질환의 근간이되는 뉴런의 사망을 예방했다.

이 단계들은 9 월 26 일자 세포 대사 에 온라인으로 발표 된 연구에 설명되어 있습니다 . Wang은이 연구의 수석 저자입니다. 박사 후 학자 들인 Chung-Han Hsieh, PhD, Li Li, MD, PhD는 공동 저술을 담당합니다.

일반적인 퇴행성 질환

두 번째로 흔한 신경 퇴행성 질환 인 파킨슨 병은 전 세계 3 천 5 백만 명의 사람들에게 영향을 미칩니다. 5 ~ 10 %의 사례가 알려진 유전 적 돌연변이의 유전 적 결과 인 가족 성인 반면, 대다수는 알려지지 않은 유전자와 환경 적 요인의 복잡한 상호 작용을 포함하는 산발적이다.

Wang은 진단 마커와 치료 모두 가족이나 산발적 인 상태의 파킨슨 환자의 세포에서 효과가 있다고 고무했다.

연령 관련 진행성 운동 장애인이 질환은 신체의 움직임을 미세 조정하는 뇌의 신경 세포 또는 뉴런의 신비한 소멸에서 비롯됩니다. 중뇌 구조에서 발생하는이 뉴런은 실질 nigra로, 도파민이라는 물질을 분비하여 모션 조절 신호를 다른 뉴런으로 전달하기 때문에 도파민 성이라고합니다. 사람이 질병의 증상을 나타 내기 시작할 때, 실질 nigra의 도파민 신경 세포의 약 50 %가 이미 사망했습니다.

이 특정 뉴런을 죽게 만드는 것은 알려져 있지 않습니다. 주요 이론은 그들이 수행하는 특별한 강도가 미토콘드리아를 약화 시킨다고 주장한다. 이 박테리아 크기의 세포 구성 요소는 산소 및 탄소가 풍부한 탄수화물 또는 지방과 같은 원료를 안정적으로 공급하는 대신 세포에 에너지를 생성합니다.

호흡으로 알려진이 과정은 단점을 가지고 있습니다. 이것은 자유 라디칼이라고 불리는 독성 부산물을 생성하는데, 이는 세포 손상을 유발할뿐만 아니라 미토콘드리아 자체에 매우 해 롭습니다.

파킨슨 병은 미토콘드리아 기능에 결함이있는 것으로 알려져 있습니다. 세포가 더 열심히 일할수록 미토콘드리아가 더 많은 에너지를 소비해야하므로 더 많이 소모 될 것입니다. 실질 nigra의 도파민 신경 세포는 신체의 가장 열심히 작동하는 세포 중 하나입니다.

미토콘드리아는 세포를 교차하는 단백질 "도로"의 그리드에 붙어 많은 시간을 보냅니다. 유해한 배기 가스를 뿜어내는 것을 막을 수 없기 때문에 더 이상 스모그 테스트를 통과 할 수없는 오래된 자동차처럼 결함이있는 미토콘드리아를 도로에서 제거해야합니다. 우리의 세포는 미토콘드리아 클링커를 제거하는 기술을 가지고 있습니다 : 세포의 재활용 센터로 셔플하는 일련의 단백질. 그러나 먼저, 이들 단백질은 손상되거나 건강한 미토콘드리아를 그리드에 부착하는 Miro라는 어댑터 분자를 제거해야합니다.

Wang의 연구팀은 이전에 파킨슨 병 환자의 세포에서 미토콘드리아 제거 결함을 확인했다 : 손상된 미토콘드리아에서 미로를 제거 할 수 없음.

새로운 연구에서 Wang의 팀은 83 명의 파킨슨 환자, 5 명의 무증상 친척, 위험이 높은 것으로 간주되는 22 명의 환자, 다른 운동 장애로 진단 된 22 명의 환자 및 52 명의 건강한 통제 대상으로부터 피부 샘플을 획득했습니다. 그들은 샘플에서 피부 조직에 공통적 인 세포 인 섬유 아세포를 추출하고 배양 접시에서 배양하여 미토콘드리아를 엉망으로 만드는 스트레스가 많은 과정을 겪었습니다. 이것은 그들의 클리어런스를 가져와야하며, 반드시 그리드에 묶는 Miro 분자를 제거해야합니다.

그러나 연구진은 83 명의 파킨슨 섬유 모세포 중 78 개 (94 %)와 "고위험"시료 5 개 모두에서 미로 제거 결함을 발견했지만 대조군이나 다른 사람 또는 다른 운동을 한 환자의 섬유 모세포에서는 그렇지 않았다. 장애.

소분자 스크리닝

다음으로 연구원들은 Atomwise Inc와 공동으로 상업적으로 이용 가능한 데이터베이스에있는 6,835,320 개의 소분자를 선별했다. 생명 공학 회사의 소프트웨어는이 분자들 중 11 개가 미토콘드리아와의 분리를 촉진하고 또한, 비 독성이고, 경구로 이용 가능하며 혈액-뇌 장벽을 통과 할 수 있어야한다.

연구자들은이 화합물들을 7 일 동안 초파리에 공급 한 후 이들 중 4 개가 독성없이 파리의 미로 수치를 현저히 감소 시켰다고 판단했다. 그들은 산발적 인 파킨슨 병 환자의 섬유 아세포에서 미로를 가장 독점적으로 표명하는 것으로 보이는 하나의 화합물을 테스트했습니다. 미토콘드리아 손상 스트레스에 노출 된 후 이들 세포에서 미로 제거율을 실질적으로 개선시켰다.

과학자들은 또한 파킨슨과 같은 등반 난이도를 개발하기 위해 바이오 엔지니어링 된 3 가지 과일 플라이 균주에이 화합물을 공급했습니다. 90 일의 수명 기간 동안 파리에 화합물을 투여하는 것은 명백한 독성을 생성하지 않았으며 세 가지 균주에서 도파민 성 뉴런의 사망을 막았으며, 두 가지 모두 등반 능력을 보존했습니다.

Wang은 화합물 또는 유사 유사체의 임상 시험이 몇 년 안에 끝날 것이라고 믿고있다.

그녀는“우리의 희망은이 화합물 또는 이와 유사한 물질이 독성이없고 효과가있는 것으로 판명되면 미로 제거 결함에 대해 양성 검사를 받았지만 그렇지 않은 사람들에게 스타틴 약물처럼이를 제공 할 수 있다는 점이다. 그러나 파킨슨 병 증상이 있으면 절대로 증상이 나타나지 않습니다. "

-요약-

연구자들이 파킨슨병 환자와 파킨슨병이 걸릴 위험이 높은 이들에게 거의 보편적으로 보이는 분자 결함을 알아냈다.

중뇌의 흑질에 있는 도파민 활동성 신경세포들은 운동-조절 신호를 전달하기 위해서 도파민을 분비한다. 파킨슨병의 증상을 보이기 시작했을 때는 이미 이 신경세포들의 50%정도가 죽은 후이다.

파킨슨병은 세포가 필요한 에너지를 생산하는 미토콘드리아의 기능 장애와 연관된다. 흑질에 있는 도파민작동성 뉴런은 몸에서 가장 일을 많이 하는 세포들로, 그만큼 많은 에너지를 사용해서, 미토콘드리아의 피로도가 높다. 결함이 생긴 미토콘드리아를 청소하기 위한 첫번째 단계는 단백질들의 망(grid)에 미토콘드리아를 붙여서 그 운동성을 제한하는 Miro1이라고 불리는 연결자 분자(adaptor molecule)를 제거하는 것이다.

이전 연구에서 파킨슨병 환자의 세포에서 미토콘드리아를 청소하는데 결함이 확인됐는데, 손상된 미토콘드리아에 있는 Miro1을 제거할 수 없었기 때문이다.

새 연구 결과에 따르면, 파킨슨병 환자와 고위험군의 섬유아세포는 높은 비율로 Miro1을 제거하는데 결함을 나타냈다.

이 표지를 이용해서, 그 연구자들은 파킨슨병 환자의 세포에서 그 결함을 역전시키는 것으로 보이는 화합물도 확인했다. 초파리를 이용한 파킨슨병의 동물 모형에서, 그 화합물은 파킨슨병에 특징적인 도파민작동성 뉴런이 죽는 것을 막았다.

그 발견은 증상이 나타나기 전 아주 초기에 그 신경퇴행성 질환을 감지하는 방법을 제공해줄 수 있을 것이다. 더 나아가, 그 결함에 대응하고 그 질병의 진행을 멈추는 후보 약물의 능력을 평가하는데 이 표지를 이용할 수 있을 것이다.